במחשבה ראשונה קשה להבין כיצד ניתן ליצור את המורכבות האנושית רק עם ארבע אותיות, אך המגוון העצום של ה-DNA נוצר בשל הסידור השונה של האותיות והקומבינציות הרבות שהן יוצרות.

כך כל גן מהווה מעין קוד שעל פיו נוצרים החלבונים השונים ובצורה זו כל אדם שונה זה מזה וכך גם עלולות להתפתח מחלות גנטיות רבות ושונות. כדי לסבר את האוזן, בגנום האנושי, הכולל 3 מיליארד בסיסים, יש יותר קומבינציות ממספר הכוכבים ביקום כולו.

קריאה באותה אנציקלופדיה מהווה אתגר, שכן כל אות בגנום היא בגודל של מיליארדית המטר. אם נדע לקרוא את האנציקלופדיה, נוכל לדעת את המבנה והרצף הגנטי, וגם לאתר "שגיאות כתיב" ברצף, כלומר מוטציות שגורמות למחלות גנטיות.

חלק מן המחלות והתסמונות האנושיות נובעות מפגמים בגנים ואם ניתן לדעת מהו הגן הפגוע, ניתן ללמוד על המנגנון להיווצרות המחלה, ואפילו כיצד למנוע ולרפא אותה.

למשל, תסמונת טאי-זקס היא מחלה תורשתית שהילדים הלוקים בה סובלים מנזק מוחי קשה ומתים בשנים הראשונות לחייהם ונגרמת בשל פגם באנזים הפועל במוח. טאי-זקס היא רק דוגמה אחת מבין אלפי מחלות ותסמונות הנובעות מקיומה של הפרעה גנטית.

הריון, גנטיקה ובדיקות אבחנתיות

בעת ההריון חומר גנטי של העובר נמצא במי השפיר ובסיסי השליה וניתן לעשות בו שימוש על מנת לאתר מראש מחלות גנטיות שפוגעות בעובר. ניתן לבדוק מספר לא מבוטל של מחלות בבדיקות הסקר הגנטיות לפני ההריון, אך בדיקות אלה בודקות רק מחלות תורשתיות ובצורה מדוייקת רק מוטציות ספציפיות השכיחות באוכלוסיה ממוצא מסויים.

לכן, דרושה בדיקה שתצליח לאתר מוטציות נדירות יותר העוברות בתורשה ובנוסף גם מוטציות דה-נובו, כלומר מוטציות אקראיות שיכולות להופיע בתאי העובר ולא עוברות בתורשה, אך יכולות לגרום למחלות גנטיות קשות ומורכבות.

לאורך השנים פותחו שיטות שונות שנועדו לאתר הפרעות גנטיות ב-DNA במטרה לאפיין מחלות מסויימות וספציפית הפרעות גנטיות בעובר. אחת השיטות הראשונות שפותחה היא בדיקת הקריוטיפ, שבאמצעותה מסתכלים על הכרומוזומים תחת המיקרוסקופ וכן ניתן לגלות הפרעות כרומוזומליות מסויימות, כגון תסמונת דאון, תסמונת X שביר, תסמונת טרנר ועוד רבות אחרות.

הבעיה בשיטה, היא שהיא מסוגלת לאתר מספר מוגבל ביותר של תסמונות, הנובעות מפגיעה במספר או במבנה הכרומוזומים. לכן, כיום שיטת קריוטיפ יצאה משימוש והיא הוחלפה על ידי בדיקת הצ'יפ הגנטי.

בדיקה זו היא בדיקת הסטנדרט הגנטית בבדיקות מי שפיר וסיסי שליה ואף נמצאת בסל הבריאות עבור אוכלוסיות מסויימות הנמצאות בסיכון מוגבר לתסמונות גנטיות.

בדיקת הצ'יפ הגנטי נועדה כדי לגלות מוטציות חסר והכפלה, שהן ברוב רובם של המקרים מוטציות דה-נובו. קיימות שלל תסמונות שבדיקת הצ'יפ הגנטי יכולה לבדוק: תסמונת די-ג'ורג', תסמונת וויליאמס, תסמונת פראדר-ווילי ועוד תסמונות גנטיות רבות אחרות.

בדיקה גנטית טורבו: אקסום

שיטת הקריוטיפ ושיטת הצ'יפ הגנטי מאפשרות לקרוא את ה-DNA ברזולוציה יחסית נמוכה, הן בעצם מאפשרות לקרוא רק את הכרכים והפרקים של הספר, ללא אפשרות לקרוא את המילים והאותיות.

רבות מהמוטציות שגורמות לתסמונות גנטיות הן מוטציות קטנות, שלא ניתן אם כך לאתר אותן בשיטות אלה. לפיכך פותחה שיטה בשם בדיקת אקסום או בדיקת ריצוף אקסומי.

על מנת להבין איך השיטה עובדת צריך להבין תחילה את המשמעות של "ריצוף" ושל "אקסום". ריצוף היא היכולת לקרוא את רצף ה-DNA ברמת האותיות, בשיטה המכונה Next generation sequencing (NGS).

שיטה זו מאפשרת לקרוא מיליוני אותיות בזמן קצר במחיר של כמה אלפי שקלים (עד לפני כ-25 שנה המחיר עמד על מספר מיליארדי דולרים). על ידי ריצוף ה-DNA ניתן לאבחן מוטציה ברמת האות הבודדת. לפעמים אות אחת שאינה במקום יכולה לגרום למחלה גנטית קשה ולכן ריצוף דנ"א מאפשר לאתר את אותן מחלות.

אקסום הוא אוסף של כל האזורים בגנים המקודדים לחלבונים, ומכונים "אקסונים". אותם אקסונים מהווים רק כ-2% מסך הדנ"א ומוטציות בהם יגרמו לרוב המחלות הגנטיות, כאשר נכון למועד כתיבת שורות אלו בדיקת האקסום מגלה כ-80-85% מסך ההפרעות הגנטיות המוכרות. לכן, ריצוף רק של אחוזים בודדים מהדנ"א מאפשר לאתר תסמונות גנטיות ביעילות רבה ובמחיר נמוך.

השיטה כאמור מאפשרת לאתר פגמים ומחלות גנטיות שלא היה ניתן לגלות לפני כן, הנובעים מאינספור מוטציות אפשריות. מחלות מסוג זה יכולות לגרום לתסמינים נוירולוגיים ופסיכיאטריים, כגון פיגור שכלי, אוטיזם ואפילפסיה, ולבעיות נוספות, כגון מומים לבביים, קומה נמוכה וגם למחלות יותר נפוצות, כמו סוכרת, יתר לחץ דם וסרטן.

עוד בנושא: אבחון פגיעות גנטיות בעובר אפשרי וחשוב!

היתרון העיקרי של השיטה הוא גם החיסרון שלה. השיטה למעשה סורקת כל כל אחד מ-23 אלף הגנים ומכאן אחוז הניבוי הגבוה שלה למחלה גנטית. אולם, השיטה דורשת ניתוח כמויות אדירות של מידע, שכן עדיין מדובר ברצפים של מיליוני אותיות ועליה לאתר מוטציות, לפעמים ברמה של אות אחת שגויה.

אחת הדרכים בה הדבר מתאפשר, היא שימוש באלגוריתמי מחשב שיכולים להשוות מידע רב למסדי נתונים. עם זאת, גם בהינתן מוטציה בגן מסויים, לעיתים לא ניתן לדעת את המשמעות של התוצאה, כלומר, לאיזו מחלה (אם בכלל) היא תגרום.

הגנום שלנו בנוי מאינספור אותיות השונות זו מזו, חלק מהשינויים הם אלה שמבדילים בין אדם אחד לאחר וחלק מהם יכולים לגרום למחלה, ולעיתים קשה להבדיל ביניהם.

חיסרון נוסף של השיטה הוא המגבלה שלה לאתר שינויים הנגרמים משינוי במספר החזרות של רצפי דנ"א (CNV), שניתן לאבחן רק בשיטת צ'יפ גנטי או FISH. כמו כן, יש לקחת בחשבון שלעיתים תוצאה של בדיקת אקסום תחזור תקינה, אך בכל זאת תתבטא באדם מחלה עם בסיס גנטי וזאת מאחר שפגמים גנטיים יכולים להופיע באותם 98% של הדנ"א שלא מקודדים לחלבונים ועדיין עשויים לגרום למחלה.

מתי כדאי לשקול בדיקת אקסום?

שיטת ריצוף אקסום מיועדת לאנשים המעוניינים בבירור גנטי מעמיק עבור מחלות ותסמונות מסויימות. לרוב הדבר יבוא לביטוי כאשר מגיע לקליניקה אדם החולה במחלה או במום שלא ניתן לגלות באמצעות שיטות אחרות, כולל בדיקת קריוטיפ ושבב גנטי.

אחד השימושים ההולכים וגוברים בבדיקת אקסום כיום היא בבדיקות גנטיות במהלך ההריון. נכון להיום, אישה העומדת בקריטריונים מסויימים יכולה לעבור בדיקת מי שפיר או סיסי שליה ולבצע עליה בדיקת צ'יפ גנטי, בדיקה שנמצאת בסל הבריאות.

מעבר לבדיקת הצ'יפ הגנטי כאמור, בדיקת אקסום יכולה לאתר סט שלם של תסמונות גנטיות שבדיקת הצ'יפ הגנטי לא מסוגלת לבדוק ולכן זוגות רבים בוחרים לבצע אותה באופן פרטי.

כמו כן, בדיקת האקסום אפשרית לביצוע בנוסף לבדיקת הצ'יפ הגנטי כדי לכסות קשת רחבה יותר של הפרעות גנטיות.

מחקר שבוצע בישראל לאחרונה הראה שהוספה של בדיקת אקסום לבדיקת צ'יפ גנטי מעלה את שיעור האיתור של מוטציות הגורמות לאוטיזם. בדיקת אקסום מאפשרת לאתר הן מוטציות דה-נובו והן מוטציות העוברות בתורשה.

אמנם בדיקת הסקר הגנטי לפני ההריון מאתרת תסמונות גנטיות תורשתיות, אך היא סורקת רק את המוטציות הנפוצות ולכן עשויה להחמיץ חלק מהמוטציות. לכן בדיקת אקסום מהווה עוד נדבך משמעותי בסריקה של תסמונות משפחתיות. הבדיקה נעשית לרוב במודל של "אקסום טריו" שבו נלקחת דגימת דנ"א מהעובר או מהתינוק וכן דגימה מכל אחד מההורים.

ללא ספק בדיקת ריצוף אקסום נהיית יותר ויותר נפוצה בשימוש ויתכן בהחלט כי בשנים הקרובות, לאחר פיתוח שיטות עיבוד מידע מתקדמות יותר והוזלתן, היא תהפוך לבדיקה סטנדרטית בשוק ואף תיכנס לסל הבריאות.

ככל שמתגלות יותר מוטציות, כך הדיוק של הבדיקה עולה והיא מאפשרת מצד אחד לאתר יותר מחלות גנטיות ומצד שני להבדיל בצורה טובה יותר בין מוטציות בעלות משמעות קלינית לבין מוטציות שפירות.

החובה ליידע את ההורים ולהסביר על הבדיקה

הכלל הנו שעל רופא הנשים המלווה הורים במסגרת מעקב ההריוו חלה חובה להסביר להם על בדיקת האקסום ואל יכולות האבחון שהיא מציעה כבר בחודשי ההריון הראשונים, שכן המידע הזה חשוב להורים לצורך תהליך קבלת החלטות שקולות לגבי ניהול ההריון.

על אף שברוב המקרים הבדיקה מצריכה מימון פרטי ואינה נכללת בסל הבריאות, ההורים חייבים לקבל את המידע עליה מהרופא והעובדה שהבדיקה יקרה ואינה במסגרת סל הבריאות אינה מפחיתה מהיקף החובה המוטלת על הרופא. הבחירה האם לבצע את הבדיקה או להימנע ממנה, צריכה להיות בחירה של ההורים כאשר מלוטא המידע הזמין על הבדיקה הובא לידיעתם.

עוד בנושא: חובת היידוע ומתן הסבר מפורט על בדיקות גנטיות בהריון