גנטיקה ומבנה הכרומוזומים שלנו

סוד ההורשה ריתק מדענים ורופאים רבים לאורך ההיסטוריה, אולם רק באמצע המאה ה-19 התגלו לראשונה חוקי התורשה, וזאת על ידי נזיר צ'כי בשם גרגור מנדל שחי בין השנים 1822–1884 וזכה לכינוי אבי הגנטיקה.

מנדל חקר את צמחי אפונת הגינה וערך בהם ניסויים שונים כדי לברר כיצד תכונות שונות שלהם עוברות בתורשה. בעקבות מחקרים אלו הוא הגיע למסקנה שהצמחים יורשים תכונות שעוברות מדור לדור לפי כללי תורשה מסויימים, באמצעות גורמים שכונו על ידו "יחידות תורשה". מונח זה הינו למעשה הגדרה עמומה של מה שידוע ומכונה כיום בשם גנים.

מנדל פירסם את ממצאי מחקריו בשנת 1865, אולם חשיבותם לא הובנה בימי חייו ועל כן היא גם לא קיבלה אז את ההכרה המגיעה לה, כי אם רק שנים רבות לאחר מותו, עת הם פורסמו שוב על ידי חוקרים אחרים בשנת 1900.

בעקבות גילויים מחדש, מחקריו של מנדל שימשו כבסיס להתפתחות תורת הגנטיקה המודרנית במהלך המאה ה-20 ולתגליות אודות הכרומוזומים, ה-DNA והגנים.

מחקרים אלו גילו שחומר התורשתי של האדם, ה-DNA, מסודר בתוך 23 זוגות כרומוזומים שנמצאים בתוך גרעין התא האנושי, אשר מורכבים מזוג אחד של כרומוזומי המין ועוד 22 זוגות כרומוזומים אוטוזומליים. זוג כרומוזומי המין נבדל מגבר לאשה: אצל הגבר הם מסומנים XY, ואילו אצל האשה הם מסומנים XX.

כל אחד מהכרומוזומים מורכב בעיקרו מסליל כפול של הדנ"א. על סליל DNA נמצאים הגנים השונים, שנושאים את הוראות הגדילה, ההתפתחות והתפקוד של הגוף.

הכרומוזומים נועדו להגן על החומר התורשתי מפני פגיעות ושינויים, אולם מנגנון ההגנה שלהם איננו מושלם ועל כן לעיתים עלולים להתרחש בהם שינויים. שינויים אלו יכולים להתבטא במספר הכרומוזומים (עודף או חסר של כרומוזום) או במבנה הכרומוזומים.

השינויים במבנה הכרומוזומים הרבה יותר נדירים מהשינויים במספר הכרומוזומים. חלק מהשינויים במבנה הכרומוזומים יכול להתבטא באופן קליני, אולם חלק אחר מהם לא יורגש כלל, או שהוא יבוא לידי ביטוי רק בצאצאים ולא בהורה עצמו.

פגמים כרומוזומליים משמעותיים ומגוונים

להלן הסבר אודות חלק מהשינויים שיכולים להתרחש במבנה הכרומוזומים.

טרנסלוקציה

החלפת מקטעים בין שני כרומוזומים לא הומולוגים.

טרנסלוקציה מתרחשת כאשר חלק מכרומוזום כלשהו נשבר ומתנתק ממנו. החלק השבור ינסה להתאחות בחזרה עם הכרומוזום ממנו הוא נשבר, אך לעיתים הוא עלול להתחבר לכרומוזום הלא נכון.

כך לדוגמא, חלק שנשבר מכרומוזום 8 יכול להתאחות בחזרה עם כרומוזום 11. במרבית המקרים גם מתבצעת החלפה, כך שלאחר האיחוי של החלק השבור של כרומוזום 8 עם כרומוזום 11, חלק מכרומוזום 11 יתנתק ממנו, ויתאחה עם כרומוזום 8 המקוצר, שנשבר קודם לכן.

כתוצאה מכך נעשית למעשה החלפה בין שברי כרומוזומים שונים, שאינם זוג.

טרנסלוקציה עלולה להתרחש גם בחיים הבוגרים. כך, למשל, טרנסלוקציות מסוימות מהוות את הבסיס הגנטי להתפתחותן של ממאירויות שונות כגון לוקמיה.

אם כתוצאה מהטרנסלוקציה, הגנים של הכרומוזומים שהוחלפו רק שינו את מקומם, מבלי שיחול גם שינוי בכמות הגנים (עודף או חסר), אזי מדובר בטרנסלוקציה מאוזנת.

במקרה כזה האדם יהיה בריא, אך יהיה לו סיכון יתר להולדת ילד עם טרנסלוקציה לא מאוזנת (אם כי לא בהכרח). במקרה זה האדם כלל לא ידע שהכרומוזומים שלו אינם מסודרים כהלכה, עד אשר ייוולד לו ילד עם מחלה כרומוזומלית בשל טרנסלוקציה לא מאוזנת משלו.  

אם כתוצאה מהטרנסלוקציה, הגנים של הכרומוזומים שהוחלפו לא רק שינו את מקומם, אלא חל גם שינוי בכמות הגנים (עודף או חסר), אזי מדובר בטרנסלוקציה לא מאוזנת.

מכיוון שכל הורה מעביר לילדו רק חצי מעותקי הכרומוזומים שלו, אזי אם הוא יעביר לו כרומוזום מאוחה, הילד שלו יקבל עותק כפול של מידע גנטי, ואם הוא יעביר לו כרומוזום חסר, לילד שלו יהיה חסר מידע גנטי.

כך למשל, מיעוט מהמקרים של תסמונת דאון, בה יש עודף של כרומוזום 21, מתרחש בגלל טרנסלוקציה לא מאוזנת שכזו, שגם מגדילה את הסיכון ללידת ילד נוסף עם תסמונת דאון.  

אינוורסיה – היפוך בחיבור

לפעמים הכרומוזום שנשבר מצליח להתאחות חזרה אל עצמו, אבל בכיוון ההפוך. תופעה זו מכונה אינוורסיה ומתרחשת בכ-2% מהאנשים.

לרוב היא אינה באה לידי ביטוי בכלל, כיוון ששום חומר גנטי לא הלך לאיבוד, ולכן מדובר בתופעה גנטית שלא תמיד ברור מה טיבה.

לפיכך, ממצא של אינוורסיה במסגרת בדיקה גנטית מצריך כמובן הפניה לקבלת ייעוץ גנטי מקצועי ומפורט, על מנת להבין טוב יותר את המשמעויות האפשריות של האינוורסיה במהלך ההריון, ובכל הנוגע לאפשרות של הכניסה להריון נוסף בעתיד.

כך למשל, אינוורסיה של כרומוזום 9 הינה אחת מהשינויים המבניים המאוזנים השכיחים ביותר, ואשר נמצאה קשורה למגוון מומים מולדים, עיכוב התפתחותי, בעיות בפוריות ואף התפתחות סרטן. עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה, לא ברור כיצד או מתי בדיוק היא גורמת לתופעות אלה.

מוזאיקה: שינויים מבניים, אך לא בכל התאים

כל התאים בגופנו מכילים את אותם 46 כרומוזומים, פרט לתאי המין (ביצית או זרע) שמכילים רק 23 כרומוזומים (עותק אחד במקום שניים).

לעתים, נוצר פגם כרומוזומאלי רק בחלק מהתאים וכתוצאה מכך חלק מהתאים יהיה תקין, עם 46 כרומוזומים תקינים, בעוד חלק אחר של התאים יהיה פגום, עם שינוי כמותי של הכרומוזומים (עודף או חסר) או שינוי מבני שלהם. תופעה זו מכונה מוזאיקה, מאחר שהיא מתארת פסיפס של תאים שונים.

קיים סוג נוסף של פגם כרומוזומלי, שמכונה פסיפס, מוזאיקה. מדובר בשינוי כרומוזומלי שבדרך כלל מתרחש לאחר שהעובר כבר נוצר וזאת במהלך התפתחותו ברחם, ואשר מתבטא באופן לפיו יש לעובר שני סוגים של תאים: תאים תקינים ותאים פגומים, בעלי מספר או מבנה לא תקין של כרומוזומים.

המוזאיקה נוצרת לרב במהלך ההתפתחות העוברית. חלוקת התאים משתבשת מסיבה כלשהי, כך שחלק מהתאים ממשיכים להתחלק באופן תקין, ובמקביל תאים אחרים ממשיכים להתחלק עם ההפרעה הכרומוזומלית שנוצרה.

למעשה, תופעה זו יכולה להופיע בכל הפרעה כרומוזומלית. לדוגמא, מוזאיקה של תסמונת קליינפלטר, שנוצרת עקב עודף בכרומוזום X אצל בנים, תגרום להופעה חלקית של התסמינים שמאפיינים סינדרום זה.

תופעת המוזאיקה יכולה גם להסביר למה הפרעות כרומוזומליות שונות יכולות להתבטא בדרגות חומרה משתנות בין ילדים. אולם היא גם מקשה על היכולת לזהות את ההפרעה הכרומוזומלית בבדיקות גנטיות שעשויות לדגום בטעות תאים תקינים ולפספס את תאי המוזאיקה.

חסרים על כרומוזום Y

השינוי המבני האחרון שנעסוק בו קשור לכרומוזום הגבריות, הלוא הוא כרומוזום. Y  נוכחותו של כרומוזום Y , שעובר בתורשה אך ורק מהאב, קובעת את התפתחות מין העובר לזכר.

חסרים שונים על גבי כרומוזום זה יכולים להוביל לבעיות שונות שקשורות במערכת המין הגברית, ובמיוחד בכל הקשור לפוריות וביצור הזרע.

בניגוד לכרומוזומים אחרים, שבהם נוכחות של כרומוזום שני תקין יכולה לפצות במידה מסוימת על אובדן החומר הגנטי, הזכר תלוי בעותק היחיד של כרומוזום Y  שהוא קיבל, ולכן חסרים מסוימים בכרומוזום זה עלולים להיות משמעותיים.

עד 10% מהמקרים של אי פוריות בגבר כתוצאה מחוסר יצירת זרע, או יצירת זרע מופחתת משמעותית, נגרמים בגלל מחיקות זעירות בכרומוזום Y .

חלק מהגברים הללו סובלים מאי פוריות מוחלטת, בעוד שאצל חלקם קיים יצור זרע מינימאלי, שמאפשר הבאת צאצאים בעזרת טיפולים מתאימים. עם זאת, אותם גברים עלולים להוריש את אותו כרומוזום Y חסר לצאצאים הזכרים שלהם.

אבחון שינויים במבנה הכרומוזומים בעובר

מאז שנת 2010-2011 קיימת חובה להסביר להורים בתחילתו של כל מעקב ההריון, על האפשרות לעשות בדיקת צ'יפ גנטי בדגימת סיסי שליה או ניקור מי שפיר.

הרופא חייב ליידע את ההורים לגבי מחקרים עדכניים והסבירות לאבחון פגם כרומוזומלי בעובר - בכל הריון - גם כששני ההורים בריאים, כשכל שאר בדיקות מעקב ההריון תקינות וכשלא ידוע על בעיה גנטית בקרב בני המשפחה המורחבת.

ההורים חייבים לקבל את הנתונים וההסבר מהרופא על מנת שיוכלו לקבל החלטה מושכלת בשאלה האם לבצע או להימנע מבדיקת סיסי שליה / דיקור מי שפיר. ההורים חייבים להבין את הסיכויים לאבחון של פגיעה כרומוזומלית בעובר לעומת הסיכון [המזערי] שכרוך בבדיקות.

ולצורך ההמחשה נסביר כי מחקרים עדכניים מצאו כי בדיקת הצ'יפ הגנטי מאבחנת פגיעה כרומוזומלית ב-1 מכל כ-116 הריונות "תקינים" לכאורה, בהם לא היתה "סיבה" להפנות את האשה לבדיקת סיסי שליה / מי שפיר.

המדובר על סיכוי של 0.86% לאבחון פגיעה גנטית בעובר לעומת סיכוי של 0.005% לפגיעה בעובר בשל ניקור מי השפיר.

את המידע הזה חייב כרל רופא נשים להנגיש ולהסביר להורים, על מנת שיוכלו לקבל החלטה מושכלת ובמידע מלא לגבי ניהול ההריון.

בכל מקרה שבו יתברר לאחר הלידה כי הילד/ה לוקה בפגיעה כרומוזומלית ואם הרופא לא נתן את ההסבר החשוב להורים בזמן ההריון, הרי שניתן יהיה לבסס עילה לתביעת פיצויים בשל רשלנות רפואית חמורה.

קריאה נוספת: ניתן לאבחן אוטיזם כבר בתחילת ההריון!