גנטיקה של תסמונת ויליאמס

מוטציות חסר והכפלה מהוות חלק משמעותי מהגורמים לתסמונות גנטיות, שרבות מהם גורמות לפגיעה נוירו-התפתחותית.

חסר או הכפלה של גנים, שמהווים מעין ספר הוראות לתא כיצד לבצע את תפקידו, פוגעים בתהליכים תאיים, ולכן פגם בביטוי שלהם בעיקר בזמן התפתחות העובר יכול להשפיע בצורה בלתי הפיכה על הגוף ולגרום לפגיעה קוגניטיבית, לעיכוב בגדילה, לאוטיזם, למומים ולתסמינים נוספים.

דוגמה לתסמונת כזו, אשר נמצאת בשכיחות של 1 ל-7,500-20,000 איש נקראת תסמונת ויליאמס. המוטציה הגורמת לתסמונת פוגעת באיזור בזרוע הארוכה של כרומוזום 7 ולכן התסמונת נקראת גם תסמונת חסר 7q11.23.

האיזור הגנטי שמכיל את המוטציה נקרא גם האיזור הקריטי של תסמונת Williams-Beuren (WBSCR), אורכו כ-1.5 מיליון בסיסי DNA והוא מכיל בין 26-28 גנים, שפגיעה בתפקודם גורמת להופעת תסמינים של תסמונת ויליאמס.

גנים אלה מתבטאים כהתפתחות העוברית ואחראים ליצירת חלבונים ולבקרה על תהליכים במוח ובשאר רקמות הגוף. התסמונת תוארה לראשונה בשנות ה-60 של המאה הקודמת על ידי מדען בשם ג'ון ס.פ. ויליאמס ומכאן שמה.

כיצד תסמונת ויליאמס מתבטאת?

תסמונת ויליאמס היא תסמונת התפתחותית ומכאן שהיא כרוכה בפגיעה רב מערכתית, בהיקף המשתנה בהתאם לגודל המחיקה שנגרמה בשל הפגיעה הגנטית.

בין השאר התסמונת עלולה לגרום לתופעות המורכבות הבאות:

פגיעה נוירולוגית – לרוב האנשים עם תסמונת ויליאמס תהיה פגיעה קוגניטיבית, שיכולה לנוע מקלה עד קשה. לרוב הם יתקשו בביצוע משימות הדורשות ראייה מרחבית, כגון ציור או הרכבת פאזלים, אך רובם יצליחו לעשות בהצלחה משימות הנוגעות לדיבור, מוזיקה ולמידה חזרתית.

פגיעה התנהגותית – לאנשים עם התסמונת התנהגות חברותית והם מוצאים עניין רב באנשים אחרים. לעתים מדובר במאפיין כה קיצוני שאנשים עם התסמונת עלולים להיות מנוצלים לרעה בשל עודף החברתיות שלהם. מאפיינים נפוצים נוספים הם הפרעות קשב, הפרעות נפשיות מורכבות כגון חרדה ופחדים.

תווי פנים ייחודיים – כבר בשלב צעיר ניתן לשים לב כי ילדים עם ויליאמס ניחנים בתווי פנים ייחודיים: מצח רחב, פנים צרות, פזילה, אף קצר, לחיים מלאות, לסת קטנה, פה רחב ועוד.

בעיות לב וכלי דם – זוהי כנראה הפגיעה המשמעותית והמסוכנת ביותר עבור ילדים עם תסמונת ויליאמס. היא מתבטאת בהיצרות של כלי דם, היצרות של אבי העורקים מעל מסתם הלב (SVAS) והיצרות פריפרית של עורקי הריאה. בעיות אלה ומגוון מומי לב מורכבים נוספים דורשים טיפול בשלב מוקדם על מנת למנוע סיבוכים, כגון קוצר נשמה, כאב חזה ואי ספיקת לב.

פגיעה ברקמת חיבור – פגיעה זו יכולה לגרום לבעיות מפרקים, עור רפוי, קול צרוד, בקעים ופגיעה בשלפוחית השתן ופי הטבעת.

פגיעה בגדילה – עיכוב בגדילה עלול להופיע כבר במהלך ההריון, ולהמשיך גם לאחר הלידה לאורך החיים, מה שגורם בסופו של דבר לקומה נמוכה.

בעיות נוספות – לרבים מהמחלה יש בעיות שיניים, למשל שיניים קטנות, עקומות או חסרות. הילדים עשויים לסבול מבעיות ראייה, רמות סידן גבוהות בדם, בעיות עיכול ובעיות במערכת השתן.

איך מאבחנים מחיקה זעירה באזור 7q23.11?

רוב המקרים של התסמונת אינם מורשים מההורים, והיא נגרמת ממוטציה חדשה הנוצרת בעת יצירת תאי הזרע או הביצית או בהתפתחות העוברית המוקדמת.

מוטציה כזו מכונה מוטציה דה-נובו, ומדובר במוטציה אקראית שמופיעה בפעם הראשונה ולכן לא ניתן לחזותה מראש. מאחר שהתסמונת לא עוברת בתורשה, בדיקות סקר גנטיות, בהן נלקחת דגימת DNA מההורים, לא מסוגלות לאתר את התסמונת.

על מנת לאבחן תסמונות גנטיות דה נובו יש לקחת דגימת DNA של העובר באמצעות בדיקת סיסי שליה או ניקור מי שפיר - לצורך בדיקת צ'יפ גנטי.

אף על פי כן, קיימים מקרים נדירים בהם אחד ההורים נושא את המוטציה ולכן לעיתים נדרש לבצע בדיקות גנטיות להורים על מנת לשלול נשאות, בייחוד אם קיימת היסטוריה של ילד נוסף עם תסמונת ויליאמס או תסמונת גנטית אחרת במשפחה.

במהלך ההריון מתבצעות בדיקות אולטראסאונד ובדיקות סקר ביוכימי על מנת לראות סיכון לתסמונות גנטיות ולהפרעות כרומוזומליות, בייחוד לתסמונת דאון. קיימים מספר ממצאים בלתי תקינים בבדיקות הסקר שיכולים להעיד על סיכון יתר לתסמונת גנטית, כגון שקיפות עורפית מוגברת, מומים אנטומיים ועוד.

בדיקה בלתי תקינה בהכרח תגרור המלצה של ביצוע בדיקת מי שפיר או בדיקת סיסי שליה ולאחריה בדיקת צ'יפ גנטי. בדיקת הצ'יפ הגנטי נועדה לגלות מוטציות הכפלה וחסר בקוד הגנטי, ומסוגלת לגלות אם כן מספר משמעותי של תסמונות גנטיות ומוטציות, כולל את תסמונת ויליאמס.

בתסמונת ויליאמס, במקרים מסויימים יתכן שיהיה ניתן להבחין בבדיקת האולטראסאונד במומי לב, כגון פגם במחיצה הבין-חדרית והיצרות של אבי העורקים (aortic coarctation) וכן עיכוב גדילה תוך רחמי. למרות זאת, בדיקת האולטראסאונד בתסמונת ויליאמס היא לרוב תקינה ולכן יהיה ניתן לפספס את התסמונת בהסתמכות על בדיקות אלה בלבד, מה שמדגיש את חשיבותה של הבדיקה הגנטית.

לאורך 10+ השנים האחרונות, יותר ויותר מחקרים מוכיחים את היתרונות של בדיקת הצ'יפ הגנטי כבדיקת סקר בהריונות בסיכון נמוך, עם שיעור של 1% לגילוי תסמונת גנטית משמעותית בעובר.

הסיבה כי ברוב המקרים בדיקות הסקר הגנטי שלפני ההריון תקינות, נותנת משנה תוקף לחשיבות שבביצוע בדיקת צ'יפ גנטי לצורך אבחון חסר מזערי באזור 7q23.11.

נכון למועד כתיבת שורות אלו, אין כל סיבה שההורים לא יקבלו הסבר ברור מהרופא המלווה את ההריון, לגבי חשיבותן של הבדיקות הגנטיות בכל הריון, ללא יוצא מן הכלל, בין השאר לצורך אבחון תסמונות גנטיות בעובר ובכלל זאת גם את האפשרות כי העובר לוקה בפגיעה במבנה של כרומוזום 7, פגיעה שתוביל בהכרח לתסמונת ויליאמס.

החדירות, כלומר הסיכון שילד עם מוטציית חסר 7q11.23 ילקה בתסמונת וויליאמס, היא 100%. התסמינים של התסמונת באים לידי ביטוי כבר בינקות (ולמעשה כבר ברחם) ומסיבות אלה, חשוב לבסס אבחנה כבר בשלב מוקדם.

אבחנה של תסמונת ויליאמס כבר במהלך ההריון מאפשרת לקבל החלטה בנוגע להמשך ההריון, כאשר במקרה כזה הרופאים לרוב ימליצו להפסיק את ההריון, בשל השלכותיה מרחיקות הלכת והפגיעה הנגררת כתוצאה מהתסמונת הנדירה.

הרופא לא הסביר כמה חשוב לעשות בדיקות גנטיות בהריון?

במקרה של אבחון ילד או ילדה עם תסמונת ויליאמס, בשלב כלשהו לאחר הלידה, ואם יתברר כי הרופא שליווה את ההריון לא הסביר להורים עד כמה חשוב לעבור בדיקות גנטיות בהריון, ניתן יהיה להגיש תביעת פיצויים בסכומי עתק, בשל רשלנות רפואית חמורה.

כפי שציינו, מחובתו של רופא הנשים בקופת החולים ובכל מסגרת פרטית, להסביר להורים בפרטים אודות חשיבותן הרבה של הבדיקות הגנטיות הזמינות עבורם בהריון, ובכלל זאת בדיקת NIPT, בדיקת צ'יפ גנטי ובדיקת אקסום.

המידע וההסברים אודות הבדיקות ובעיקר אודות האפשרות לאבחן באמצעותן פגיעות גנטיות משמעותיות בעובר, כבר בחודשי ההריון הראשונים, חשובים מאד לצורך תהליך קבלת ההחלטות של ההורים בכל הנוגע לניהול ההריון.

מניעת המידע מההורים ואי מתן הסברים כאמור, בכל הריון ללא יוצא מן הכלל, מהווה רשלנות רפואית חמורה מצידו של רופא הנשים המלווה את ההורים.

בכל מקרה של אבחון ילד או ילדה עם תסמונת ויליאמס רק לאחר הלידה, ניתן לפנות אלינו לצורך קבלת ייעוץ משפטי פרטני והערכת האפשרות להגשת תביעת רשלנות רפואית.

קריאה נוספת: מוטציות דה נובו - מה זה אומר?    בדיקת מי שפיר חשובה לכל אשה בכל הריון!